El cáncer de próstata es un completo misterio para los oncólogos. No saben ni cuál es la causa ni cómo evoluciona ni cómo curarlo. Por lo que -como en los demás “tipos” de cáncer- se han dedicado a plantear hipótesis y a buscar “factores de riesgo”: la edad, cuestiones hereditarias o de raza, una dieta inadecuada… Así que han centrado sus esfuerzos en desarrollar métodos de diagnóstico específicos para detectarlo y en fomentar la idea de que detectar un tumor cuanto antes permite mejorar la supervivencia de los enfermos cuando tal cosa no es cierta ya que cuando no se sabe qué hacer para afrontar el problema conocerlo pronto sirve más bien de poco.
Bueno, pues una de esas pruebas diagnósticas es la conocida como PSA y se supone que permite prevenir la muerte al enfermo si gracias a ella se detecta con prontitud el cáncer. Lo cierto, sin embargo, es que se trata de un método inmerso en controversia científica porque no es ya que sus presuntos beneficios sean cuestionables sino que hacérsela puede tener consecuencias graves. Hace apenas unas semanas se dieron a conocer los datos de dos grandes estudios -uno realizado en Estados Unidos -el PLCO- y otro en Europa -el ERSPC- que los científicos y médicos esperaban con expectación desde hace años para aclarar definitivamente la validez del conocimiento de los niveles de PSA como método preventivo y sus resultados no han dejado contento a ninguna de las partes en conflicto. Y es que si bien el estudio norteamericano no constató que haya beneficio alguno por conocer  los niveles de PSA y a la vez hacer un examen digital de la próstata a través del recto el estudio europeo alega que ello supone una reducción de la tasa de muerte del 20% aunque a un coste muy elevado debido a la enorme cantidad de diagnósticos que ello implica hacer.
“Cada vez hay más pruebas –afirma Barnett Kramer, director de la Office of Medical Applications of Research del Instituto nacional de la Salud de Estados Unidos- de que simplemente son pocos o ninguno los beneficios de la prueba antes de los siete o diez años, algo que probablemente va en contra de lo que se sostuvo ampliamente en los comienzos. En cambio los hombres deben saber que los daños sí se producen en las fases iniciales. Los daños incluyen el sangrado y la infección relacionados con el actual cribado y el diagnóstico de seguimiento; y después la morbilidad e incluso un bajo riesgo de muerte asociados con algunos de los tratamientos como la prostatectomía radical. Los daños están en las fases iniciales. Ocurren pronto, después del diagnóstico y persisten durante años. Sin embargo los beneficios, si ocurren, se retrasan casi seguro al menos de siete a diez años. La comprensión de esta cuestión es muy importante, especialmente cuando estamos realizando los exámenes para una enfermedad que tiende a ocurrir muy tarde en la vida.”

¿QUÉ ES EL PSA?
¿Y qué eso del PSA? Pues se trata del acrónimo de las siglas Prostate-Specific Antigen -Antígeno prostático específico-, siendo ese antígeno una proteína producida por la próstata que participa en la disolución del coágulo seminal cuyo nivel puede medirse en sangre y determina, cuando hay demasiado, que puede haber un tumor en ella. Es decir, los niveles en sangre de esos antígenos en un varón sano suelen ser muy bajos pero cuando hay un problema en la próstata son elevados. Considerándose “normales” -aunque los valores de referencia varían según los distintos laboratorios- cuando están en unos 4 ng/mL (en realidad lo que se considera “normal” depende de la edad porque ese nivel se considera elevado en una persona de 50 años y normal en alguien de 80).
También hay que tener en cuenta que los niveles de PSA oscilan de forma aleatoria un 15%. Así, un análisis de PSA de 3 ng/mL hoy puede dar en solo unos días 2,8 o 3,2 ng/mL. Y en un paciente hospitalizado disminuir hasta un 50%. Sin olvidar que también la eyaculación, el ejercicio físico, un masaje prostático y una biopsia pueden variar los niveles.
Se trata pues de una prueba tan “fiable” que un paciente con cáncer de próstata puede tener los niveles de PSA normales o altos. Y haber personas con niveles elevados de PSA que no tienen cáncer sino otras patologías prostáticas (son los casos de quienes sufren hiperplasia benigna de próstata y prostatitis).
Bueno, pues a pesar de todo ello el nivel de PSA en sangre se convirtió hace tiempo en el “marcador tumoral de cáncer de próstata” por excelencia y se recomienda que con ella se valore periódicamente la salud de todos los varones a partir de los 40-45 años, especialmente entre quienes están expuestos a los “factores de riesgo” antes mencionados. Lo que ha hecho que para asegurarse de si realmente hay o no un tumor los médicos procedan cuando los niveles aparecen altos a hacer un “tacto digital rectal” (es decir, a introducir un dedo por al ano para ver si lo palpan) antes de encargar otra prueba más sofisticada y cara. Finalmente, si los niveles de PSA son altos y además se encuentra un tumor el médico suele encargar una biopsia para valorar si es o no maligno.
Ahora bien, lo normal es que si el paciente no siente molestias, tiene ya cierta edad y sus expectativas de vida no superan los diez años -así como si tiene algún problema importante de salud- lo que los médicos recomiendan es no hacer nada o, como ellos dicen -que suena más profesional-, mantener “una conducta expectante”.
Pero si el paciente es más joven y su expectativa de vida es de más de diez años lo normal es que le recomienden una prostatectomía radical -es decir, la extirpación quirúrgica de toda la glándula prostática y de algunos de los tejidos de alrededor- lo que puede dar lugar a incontinencia urinaria, estrechez uretral e impotencia (sin contar una posible muerte a causa de la anestesia general o complicaciones durante la intervención)- o a un tratamiento de quimioterapia, a uno de radioterapia o a uno conjunto –lo que puede dar lugar, entre otros problemas, a una cistitis aguda, a una proctitis o a una enteritis, patologías que pueden cronificarse.
La otra alternativa es no hacer nada de todo eso. Y se trata de una opción inteligente. Algunos estudios lo constatan. Por ejemplo, Fifteen-year survival in prostate cancer: a prospective, population-based study in Sweden es un trabajo en el que se siguió a una serie de varones durante doce años y medio –de media- que reveló que la supervivencia entre los pacientes con tumores de próstata que no se sometieron a tratamiento oncológico alguno fue alta. Y resultados similares obtuvo otro estudio titulado Prognosis of localised prostatic cancer managed by ‘watch and wait’ policy –esa vez se siguió entre cuatro y nueve años a 94 pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado- en el que los médicos se limitaron a "observar y esperar".

EN SUMA, ¿SIRVE PARA ALGO SABER LOS NIVELES DE PSA EN SANGRE?
Llegados a este punto la pregunta es obvia: ¿sirve para algo saber los niveles de PSA en sangre? Pues hay que empezar diciendo que el propio Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos  reconoce que ese análisis tiene algunos problemas”. Son éstos:
La prueba da falsos positivos. Se califica de “falso positivo” el caso de la persona cuya concentración de PSA en  sangre es elevada pero se constata que no padece cáncer. Lo malo es que los “falsos positivos” llevan a  menudo a procedimientos médicos invasivos que representan riesgos innecesarios y pueden crear ansiedad en el paciente y su familia. De hecho hoy se sabe que la mayoría de los varones que tienen los niveles de PSA elevados no tiene cáncer. Y se ha constatado que entre quienes sufren tumores sólo entre un 25% y un 30%, tras hacérseles una biopsia, padecen cáncer de próstata. Por lo que se refiere a España los datos indican que la mayoría de los pacientes son sometidos innecesariamente a biopsias. El 76% dieron “falso positivo”. Y entre los que tenían tumores el 50% no eran agresivos.
La prueba da falsos negativos. Se dice que es un “falso negativo” cuando los niveles de PSA son normales pero se detectan células tumorales. Solo que como la mayoría de los cánceres de próstata son de “crecimiento lento” pueden pasar décadas antes de que sean suficientemente grandes como para causar problemas. Luego en estos casos tampoco se justifica un tratamiento oncológico.
Detectar un tumor cuando aún es pequeño no implica mayor posibilidad de supervivencia. Evidentemente unos niveles elevados de PSA pueden llevar a un análisis más exhaustivo y así detectar tumores pequeños. Sin embargo el hecho de encontrar un tumor cuando aún es pequeño no implica que aumenten las posibilidades de supervivencia. Los estudios estadísticos desmienten tal creencia. Es más, a veces dan lugar a tratamientos agresivos que no se justifican y ponen la vida del paciente en peligro.
Bueno, pues todo esto no se le suele explicar a muchos varones a quienes sus médicos les dicen simplemente que “su PSA está alto”. No se les explica que en realidad la comunidad científica y médica está dividida sobre lo que eso significa y lo que conviene hacer. Lo que pasa es que desde que a comienzos de los años 90 del pasado siglo XX se comenzó a generalizar este parámetro para valorar un posible cáncer de próstata a pesar de que en los últimos años diversos estudios ponían en duda su utilidad. De hecho en el 2006 investigadores de la Facultad de Medicina de Yale en Estados Unidos demostraron estadísticamente que hacerse la prueba no reduce el riesgo de muerte. Sus defensores, sin embargo, aseguran que desde que se practica ha disminuido el número de muertes por cáncer de próstata. Solo que tal afirmación no se apoya en datos.
“La mortalidad por cáncer de próstata -ha reconocido Barnett Kramer, director de la Oficina de Aplicaciones Médicas del Instituto Nacional de la Salud y uno de los investigadores del PLCO- es una tendencia mundial independiente del número de exámenes de PSA que se estén haciendo en los países. No hay ninguna asociación convincente entre la cantidad de exámenes y la disminución de la mortalidad por cáncer de próstata. Durante la misma época en la que el PSA se generalizó la terapia hormonal comenzó a utilizarse de forma más común para las distintas etapas del cáncer de próstata y sabemos por ensayos controlados aleatorizados que ésa sí disminuye el riesgo de morir de cáncer de próstata”.
En España la controversia también ha sido persistente entre los urólogos aunque esa polémica la desconocen  los pacientes. Ya en julio del 2005 el doctor Antonio Berenguer, hoy en el Hospital San Chinarro de Madrid, señalaba en diario El Mundo: “A día de hoy no existe evidencia de que usar de forma rutinaria la prueba del PSA en todos los varones de más de 50 años, como hace unos años recomendaba la Asociación Española de Urología y aún siguen aconsejando algunos profesionales, reduzca la mortalidad por cáncer de próstata. Pero sí se sabe que es incapaz de detectar hasta un 20%  de los tumores (falsos negativos) y, por el contrario, conduce a muchos varones (hasta un tercio de los que se la hacen) a someterse a biopsias que se hubieran podido ahorrar porque se limitan a confirmar que no presentan células cancerosas (falsos positivos)”. Una opinión que era compartida en el mismo reportaje por el doctor Antonio Allona, médico de la clínica Ruber Internacional. “Casi todo el mundo –decía Allona- hace el PSA de forma rutinaria porque nadie se ha planteado cuál es la situación. Y la realidad es que la cosa está cada vez más oscura respecto al diagnóstico y el tratamiento del cáncer de próstata; y, en concreto, la cuestión de cuál es el nivel válido de PSA está negra”.
Es comprensible pues que tanto los que defienden la utilidad de la prueba del PSA como los que piensan que es ineficaz esperaban que los dos estudios mencionados dieran una respuesta definitiva. Y ciertamente de ellos se deriva que hay que comenzar a buscar nuevas fórmulas de diagnóstico ante la falta de beneficios claros de la prueba del PSA. “Es evidente -reconocería al comentar los resultados Niederhuber, director del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos- que necesitamos una mejor manera de detectar el cáncer de próstata en sus etapas iniciales así como un método para determinar qué tumores empeorarán. Esperamos que alguno de los muchos estudios moleculares que estamos patrocinando actualmente nos proporcionen métodos mejores para saber quiénes necesitan tratamiento y quiénes es mejor que esperen vigilando simplemente la situación”.

NO REDUCE LA MORTALIDAD
El Estudio de exámenes selectivos de detección de cáncer de próstata, pulmón, colon y ovarios –conocido como PLCO por sus siglas en inglés- fue un proyecto del Instituto Nacional del Cáncer que tenía previsto ofrecer resultados a los 17 años pero los inesperados datos que aparecieron hizo que éstos empezaran a desvelarse antes de tiempo. “Los datos que han surgido a los siete años –declararía Christine Berg, presidenta del estudio PLCO y autora principal del documento- son definitivos. La probabilidad de morir por cáncer de próstata es muy baja. Y como hay gran cantidad de casos de cáncer de próstata diagnosticados hemos entendido que era útil, desde el punto de vista de la salud pública, dejar claro  que el aumento de los diagnósticos no tiene impacto alguno a corto plazo en la mortalidad”.
En otras palabras, la conclusión a los siete años era tan contundente que sus investigadores tuvieron claro que no hacía falta seguir diez más para explicar a los médicos y a la sociedad que a los voluntarios del ensayo se les hizo cada año –durante seis- un PSA así como cuatro exámenes rectales en ese mismo periodo sin que hubiera por ello menos muertes entre los participantes. Y la conclusión es de peso porque el estudio PLCO se hizo en 10 centros de estadounidenses con 76.693 hombres. Bueno, tales pruebas diagnósticas se hicieron a 38.343 –la gente fue asignada al azar a un grupo o a otro- porque los otros 38.350 tuvieron la atención médica acostumbrada pero no recibieron recomendaciones -ni a favor ni en contra- de realizarse exámenes selectivos de detección anuales de cáncer de próstata.
¿Y cuál fue el resultado a los siete años? Pues que se detectaron entre los del primer grupo, como es lógico, un 22% más de cánceres de próstata. Proporción que a los 10 años era ya menor: el 17%.  ¿Y cómo incidió eso en el número de muertos? ¿Hubo menos fallecidos entre quienes se hicieron periódicamente la prueba del PSA y el tacto rectal gracias a lo cual se detectaron más casos? La respuesta es contundente: NO.
A los siete años hubo 50 muertes que se atribuyeron a cáncer de próstata en el primer grupo y 44 en el grupo que recibió atención médica convencional. Cifra que al décimo año ascendió a 92 en el primer grupo y a 82 en el segundo. Una diferencia que NO se considera “estadísticamente significativa”.
Cabe añadir que buena prueba de las dudas de la utilidad de la prueba del PSA es que el propio Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos lleva tiempo buscando otros métodos de detección de posibles cánceres de próstata, incluyendo varios conjuntos de marcadores biológicos que están siendo validados en su Red de investigación de detección temprana o Early Detection Research Network (EDRN) para lo que se están utilizando muestras del depósito biológico de tejidos y sangre del estudio PLCO. Otros ejemplos de las pruebas de marcadores incluyen el uso de microhebras de ARN para detectar la enfermedad, el examen de cambios en los genes -como el GSTP1- y la obtención de imágenes de proteínas en el tejido canceroso de la próstata.
“El Instituto Nacional del Cáncer–ha explicado la doctora Christine Berg- quiere entender la razón por la que algunos cánceres de próstata son mortales aún cuando se detectan temprano por medio de exámenes selectivos de detección anuales, qué enfoques pueden utilizarse para identificar los cánceres más agresivos y cuándo pueden ser tratados eficazmente. El depósito biológico del PLCO constituye un recurso de valor incalculable para dicha investigación, con casi tres millones de muestras biológicas obtenidas de nuestros participantes. Y nuestra esperanza es que con todos esos datos podamos obtener información que nos indique a quién proporcionar un tratamiento agresivo y a quién evitar administrarle un tratamiento excesivo”.

UN BENEFICIO A UN ALTO PRECIO
Por su parte, el informe europeo -publicado en New England Journal of Medicine- es el European Randomized Trial of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) -Estudio europeo aleatorizado de exámenes de detección de cáncer de próstata- y se ha llevado a cabo con 182.000 varones de 50 a 74 años de edad la mitad de los cuales fueron examinados cada cuatro años con un análisis de PSA. Pues bien, a diferencia del estudio norteamericano sus resultados muestran un 20% menos de muertes por cáncer de próstata entre los que se hicieron las pruebas. Eso sí, a costa de un altísimo número de diagnósticos, la inmensa mayoría con resultado negativo.
¿Y cómo se explica esa diferencia? Pues en parte porque su diseño era diferente. A diferencia del estudio PLCO, donde se consideraba que era signo de problemas un nivel de PSA de más de 4.0 ng/ml, en el ERSPC se tomó como límite una cifra menor: 3.0 ng/ml. Y además a los participantes se les examinó de promedio cada cuatro años cuando en el PLCO las pruebas se les hacían anualmente. “Es evidente que si se reduce a 3,0 ng /ml el umbral de lo que se considera una cifra anormal de PSA –explicaría Christne Berg- se diagnosticarán más casos pero no está claro que eso permita identificar los cánceres de próstata que más probablemente conducen a la muerte de un hombre”. Para que el lector lo entienda es como si en lugar de considerarse 200 mg/dl como el nivel máximo aceptable de “colesterol malo” en hombres sin factores de riesgo se decide que a partir de ahora esa cifra va a ser de 170 mg/dl. ¿Que sucedería? Que todos los que tengan entre 170 y 200 y hoy se consideran personas sanas pasarían a convertirse en individuos con riesgo de problemas cardiovasculares. Como era de esperar, para el profesor Fritz Schröder, coordinador internacional del estudio ERSPC, éste avala la eficacia del PSA. “Nuestro estudio –declaró- muestra que el examen con PSA produce una reducción del 20% en la mortalidad por cáncer de próstata. Aporta pues a los agentes involucrados en la toma de decisiones nuevos e importantes datos sobre la eficacia de la realización del test del PSA para prevenir muertes”.  Sin embargo, el ERSPC indica que para prevenir una sola muerte habría que detectar 48 casos de cáncer de próstata y eso requiere examinar al menos a 1.410 hombres durante más de nueve años. A modo de comparación, según un análisis publicado por la Sociedad Americana del Cáncer para salvar una sola vida en caso de cáncer de mama hay que analizar a unas 1.400 mujeres durante 10 años. Es obvio que los datos del ERSPC pueden pues -y deben- ser puestos en entredicho.
Bueno, pues la Asociación Americana de Urología ha adoptado a finales de abril unas nuevas directrices que dejan claro lo que piensan de los resultados de ambos estudios ya que lo que han hecho es ¡recomendar que la prueba del PSA se haga antes: a los 40 años en lugar de a los 50. Con la excusa de que es “más precisa” en los hombres jóvenes (algo no demostrado en absoluto). Y además recomienda que se acompañe de un examen rectal. Inconcebible. Es obvio que ante todo hay que mantener el negocio. Eso sí, el doctor Peter R. Carroll, presidente del Departamento de Urología de la Universidad de California (San Francisco, EEUU) así como del Comité de Directrices sobre elPSA-, ha reconocido al menos que “no existe una única norma que se pueda aplicar a todos los hombres, ni debería haberla en este momento. Y la Asociación Americana de Urología no recomienda un único umbral de PSA a partir del cual deba realizarse una biopsia”.
Por supuesto, los médicos que pensaban que no se justificaba pedir pruebas de PSA de forma indiscriminada a todo el mundo entienden tras esos estudios que ahora mucho menos. “Los datos de ambos estudios –ha declarado por ejemplo Derek Raghavan, director de la Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute- indican sin duda que los fanáticos que proclamaron los beneficios del examen con PSA y tacto rectal  estaban, simplemente, equivocados. Pero me temo que las personas que han creído siempre que el cribado para el cáncer de próstata es beneficioso interpretarán esos estudios como apoyo a su posición mientras los que dudaban de sus beneficios seguirán haciéndolo. El cambio de paradigma hubiera requerido un impacto mucho mayor sobre la supervivencia. El estudio europeo sugiere que podría haber personas a las que esas pruebas les resulten beneficiosas pero no explica a qué tipo de pacientes”.
En suma, la polémica está lejos de cerrarse. El propio Instituto Nacional del Cáncer estadounidense lo admite: “El uso del PSA como examen selectivo de detección de cáncer de próstata es controvertido porque aún no se sabe si esta prueba verdaderamente salva vidas. Además no está claro si los beneficios del examen de detección del PSA superan los riesgos de las pruebas de diagnóstico que le siguen y los tratamientos para el cáncer. Por ejemplo, la prueba de PSA puede detectar cánceres pequeños que nunca hubieran amenazado la vida del paciente. Esta situación de diagnóstico exagerado presenta un riesgo para los hombres porque puede llevar a complicaciones causadas por tratamientos innecesarios como cirugía o radioterapia. El procedimiento usado para diagnosticar el cáncer de próstata (biopsia de la próstata) puede causar efectos secundarios, incluyendo hemorragias e infecciones. Y el tratamiento causar incontinencia (incapacidad para controlar el flujo de orina) e impotencia (erecciones inadecuadas para tener relaciones sexuales). Razones por las cuales es importante que los beneficios y los riesgos de los procedimientos de diagnóstico y tratamiento se tomen en cuenta al considerar si se llevan a cabo exámenes selectivos de detección para cáncer de próstata”.


Antonio F. Muro